1892年7月，26岁的孙中山在结束了他的学生时代生活后，于是年秋，应澳门镜湖医院的邀请，到该院挂牌行医。12月间，他改在澳门大街仁慈堂附近（后迁草堆街84号）开设了一间中西药局（西医房），用听诊器和手术刀来悬壶济世，造福人民，成了中国籍西医师在澳门执业的第一人。
镜湖医院是由中国人在澳门开设的最大的医院，一向以中医中药为患者治病，但因孙中山学的是西医，这家医院主持人为此特开先例，允许孙中山兼用西医西药诊治。孙中山擅长外科手术和治疗肺病，他的医德很好，以自己一贯的认真负责的态度，待人亲切，不避麻烦，热情地为患者解除病痛。无论门诊或出诊，诊费一律随意而付，如有急诊，不论贫富，有求必应；遇到一些穷人前来求医，常常免费诊治。他的医术较高，药到回春，加上每逢遇到疑难重症，他的老师康德黎博士必自香港乘船来澳门悉心指导，从而使许多病人经他细心诊治，解除病痛，恢复了健康。他还两次把垂危的病人从死亡的边缘救回来，大得人们的赞誉。因此，他在澳门行医“不满两三月，声名鹊起”，“就诊者户限为穿”。由于求治者纷至沓来，十分拥挤，他常常应接不暇。
1893年在澳门创刊的《镜海丛报》，曾两次登刊《春满镜湖》告白，介绍孙中山在澳门行医的情况。它详细记述了孙中山当时的行医地点、时间及业务范围，尤其表彰了他精湛的医术和高尚的医德。具名刊登告白者，均为当时澳门的知名人士。其告白全文如下：
大国手孙逸仙先生，我华人而业西医者也，性情和厚，学识精明，向从英美名师游，洞窥秘奥。现在镜湖医院赠医数月，甚著功效。但每日除赠医外，尚有诊症余闲。在先生原不欲酌定医金，过为计较，然而称情致送，义所应然。今我同人，为之厘订规条，著明刻候：每日由十点钟起至十二点钟止在镜湖医院赠医，不受分文，以惠贫乏；复由一点钟至三点钟止在写字楼候诊，三点钟以后出门就诊，其所订医金，俱系减赠。他如未订各款，要必审视其人其症，不事奢求，务祈相与有成，俾尽利物济人之初志而已。下列条目于左：
凡到草堆街中西药局诊症者，无论男女，送医金二毫，晨早七钟起至九点钟止。
凡亲自到仁慈堂右邻写字楼诊症者，送医金一元。
凡延往外诊者，本澳街道送医金二元，各乡市镇远近随酌。
凡难产及吞服毒药延往救治者，按人之贫富酌议。
凡成年包订，每人岁送医金五十元；全家眷口不逾五人者，岁送医金百元。
凡遇礼拜日十点钟至十二点钟，在写字楼种牛痘，每人收银一元；上门种者，每人收银三元。
凡补崩口、崩耳，割眼膜、痈疮、疠瘤、淋结等症，届时酌议。
凡奇难怪症，延请包医者，见症再酌。
凡外间延请，报明急症，随时速往，决无迁延。
凡延往别处诊症，每日送医金三十元，从动身之日起计。
乡愚弟卢焯之、陈席儒、吴节薇、宋子衡、何穗田、曹子基同启。
（：此处文字为引用资料原文。）
但是，好景不长，孙中山在澳门仅仅一年左右时间。他的医术高明和声誉日隆，却引起了原先在澳门行医的一些葡萄牙人的妒忌和排挤。他们散布了关于孙中山的不少流言蜚语，并借口孙中山无葡国文凭，不得为葡人治病，还通知各药房不得为中国医生配方，进行多方刁难，阻止他继续开业。孙中山被迫于1893年春愤然离开澳门，转赴广州行医。
孙中山在广州西关冼基（今十八甫南路）开设了东西药局。他行医赠
诊，使医务之盛，一如澳门。不久适应医务发展的需要，又在圣教书楼（今北京路白沙巷口）开设一处东西药局的分诊所；同时，还在香山石岐镇与人合股开设东西药局的支店。在广州《中西日报》（光绪二十年正月二十二日，即1894年2月27日）上，有一则《东西药局启事》，勾勒了他的医务的轮廓：“在药局赠诊，不受分文，以惠贫乏……先生素以济人利物为心，若有意外与妇难产、服毒药症，报名危急，无论贫富俱可立时邀至，设法施救。”他很快获得了人们的赞誉，“病家趋之若鹜”。
孙中山一面热情地为患者治病，施医赠药，拯救同胞；一面继续“借医术为入世之媒”，多方联络，广交朋友，考虑救国大计。在澳门的遭遇，使他亲身感受到由于国家贫弱而遭受外国欺凌的屈辱和痛苦，更加真切地感到必须改革中国的现状。另外，他在行医中接触到一些官僚、士绅和商人，更了解到清朝政府的黑暗和腐败，也越来越认识到“医术救人所济有限”，若单凭自己的医术，做好一个医生，只能为一部分人治病，医道纵然再高明，也不可能从根本上解决中国的贫弱问题，也不能使贫苦大众真正摆脱苦难，而“医国”比“医人”更重要。正如他常给要好同学所说的：“医生救人只几命，反满救人无量数，吾此生舍反满莫属矣！”所以，他不满足于做一个治疗人体疾病的良医，更加关心的是国家民族的“痼疾”，便下决心通过其“医人生涯”，放大医生的职业去从事“医国”的事业。从此，孙中山由“医人”走向“医国”，开始了“借医术”进行挽救民族危亡的政治活动。
可是“医国”又从何入手呢？这时期的孙中山，不再把医务工作置于首要的地位，他“行医日只一两小时，而从事革命者，实七八时”，主要精力已注入革命准备工作之中。正如孙中山自己所说，他“悬壶于澳门、羊城两地以问世，而实则为革命运动之开始也”。
当时，孙中山除和大学时代一起鼓吹反清革命的陆皓东、郑士良、陈少白、尢列等旧友密切来往外，又积极地物色反清志士，结识了一些具有爱国思想和对清朝不满的新朋友，如书店经理左斗山、基督教牧师王质甫、教师魏友琴、海军军官二程兄弟等人。其中程璧光系广东水师广丙舰管带，毕业于福建水师学堂，曾被派赴英国学习海军业务；其弟程奎光为镇涛舰管带，也毕业于福建水师学堂。这部分人有一定社会地位，他们是对西方比较了解的近代知识分子。
孙中山经常和这些新朋旧友聚集在一起，在广州圣教书楼后的礼拜堂及广雅书局南园的抗风轩（今文德路中山图书馆南馆内，原房子已不存在）谈论时事和政治，谋求救国办法。
1893年冬初，孙中山邀集陆皓东、郑士良、魏友琴、尢列和程耀辰、程璧光、程奎光三兄弟，聚会在抗风轩，在推心置腹的秘密议论中，曾酝酿要成立一个组织团体，以从事“医国”活动。
这次会议，由尢列主持，孙中山提议“宜先成立团体”，倡设兴中会，以“驱除鞑虏，恢复华夏”为宗旨，“众皆赞成之”。后来因为参加人数很少，没有形成具体组织，并无实际结果。
尽管如此，抗风轩的聚会和议盟，表明了孙中山的民族革命思想已趋于成熟，他已进到了结集同志、团聚力量、组织革命团体以促进和领导革命的新阶段。并且，这次议盟也为后来兴中会的建立和乙未广州首义作了思想和组织上的准备。
1894年（清光绪二十年）1月底，正在广州开东西药局诊所的孙中山突然不知去向。诊所里的人非常焦急，立即写信给香港孙中山的好友陈少白，告急说药房中的现金已所剩无几，开销都成大问题，却不见了店主人的影子。陈少白立即回到广州找了几天，杳无音信。又过了几天，还是一点消息都没有，大家都非常焦急。原来，孙中山丢下他的东西药房，静悄悄地一个人回到故乡翠亨村自己的家里，关起门来，埋头去起草《上李傅相书》去了。
陈少白在《兴中会革命史要》中忆述说，到了第16天，孙中山忽然跑回来了，“手里拿着很大一卷像文件的东西，他见了我就说：‘对不起！对不起！’我问他：‘你跑到什么地方去了？’他说：‘这些事不要去管它了。’”说着把手里的文稿打开给了陈少白，商量如何修改。经陈“稍为修改一下”后，便研究怎样寻找门路去求见李鸿章。
要会晤李鸿章，绝非轻而易举的事。他几经周折，商请了曾经做过澳门海防同知、当时已辞官在广州闲居的魏恒替他写了去见盛宙怀的推荐信。魏恒在信中要求盛宙怀出面转请他的堂兄盛宣怀向李鸿章推荐孙中山。信上说，孙中山“人极纯谨，精熟欧洲掌故，政治、语言、文字均皆精通，并善中西医术……现拟远游京师，然后仍作欧洲之游。”
孙中山携带着陈情书和推荐信，在挚友陆皓东的陪同下，在同年春夏间从广州北上，前往上海。在上海，他除了如愿以偿地得到盛宙怀的介绍信之外，还专访他的前辈郑观应，得到郑的帮助，并经郑介绍结识了另一著名改良主义者、太平天国的状元王韬，为孙中山疏通投见李鸿章的门径。王写信给与李鸿章关系密切的幕僚罗丰禄，请求帮助“玉成其志”；郑则直接修函盛宣怀，称孙中山“其志不可谓不高，其说亦颇切近，而非若狂士之大言欺世者比”，要求盛宣怀介绍孙中去见李鸿章，“一白其胸中之素蕴”。信中还特别说明，要盛氏“代求傅相（指李鸿章）转请总署给予游历泰西各国护照一纸”。
《上李傅相书》共8000余字。孙中山在这次上书里，主张以西方资产阶级为楷模，采用先进科学技术以发展工农业生产，使工商业摆脱封建束缚；改革教育制度和选拔人才制度，达到国家独立富强的目的。
1894年（清光绪二十年）6月，孙中山偕陆皓东抵达天津，寄寓在法国租界佛满楼客栈，随即通过盛宣怀、罗丰禄等人，将自己的上书转呈李鸿章。
由于得到这些有力人物的介绍，孙中山的上书递到了李鸿章手里，但“鸿章藉辞军务匆忙，拒绝延见，仅由罗丰禄代领得农桑会出国筹款护照一纸，总理由是深知清廷腐败无可救药”。
后来史学家对此虽多有分析，但从根本上说，盖因孙中山和李鸿章在中国道路的选择上有根本分歧，李鸿章当然不会把这个年轻改革者放在眼里。孙中山的上书受到冷遇和拒绝是必然的。
津门上书失败使孙中山犹如被当头泼了一盆冷水，只得闷闷不乐地准备返回上海，这对孙中山来说是一次深刻的教育。孙中山有一个突出的优点：当他通过实践认清了某个真理以后，总是能够勇敢地抛弃原有的想法，向前跨进一大步。正是在这次上书失败后，孙中山坚定地走上了革命的征程。